Harry Cohen Tanugi

Une percée dans le domaine du cancer de la prostate pourrait accélérer la recherche de 10 ans

La croissance du cancer de la prostate est stimulée par les hormones sexuelles mâles appelées androgènes. Ainsi, la réduction des niveaux de ces hormones peut contribuer à ralentir la croissance du cancer.

L'hormonothérapie a été réussi à maintenir les métastasesou avancé cancer de la prostatesous contrôle. Les patients atteints d'un cancer de la prostate métastatique reçoivent souvent un traitement anti-hormonal, qui inhibe le signal envoyé par la testostérone qui stimule la croissance de la tumeur.

Mais à terme, les cellules tumorales pourraient devenir résistantes à ce traitement. Une équipe internationale de chercheurs dirigée par le Netherlands Cancer Institute vient de dévoiler une solution " potentielle inattendue ", non pas conçue pour combattre le cancer mais pour cibler les protéines qui régulent le fonctionnement de la cellule. rythme circadien.

La découverte a été publiée lundi dans Découverte du cancer.

Protéines qui atténuent les effets de la thérapie anti-hormonale

Alors que la thérapie anti-hormonale peut maintenir le cancer de la prostate sous contrôle, le cancer parvient à progresser malgré le traitement en cours, car les cellules tumorales sont devenues résistantes. Cela signifie que le plus grand défi dans le traitement du cancer de la prostate métastatique n'est pas de trouver des médicaments qui inhibent la croissance de la tumeur elle-même, mais de trouver des médicaments qui peuvent prévenir la résistance à l'hormonothérapie.

En utilisant des tissus provenant de patients atteints de cancer de la prostate et traités par des médicaments inhibiteurs de la testostérone, des scientifiques de l'Institut néerlandais du cancer et de l'Institut de recherche sur le cancer de l'Université d'Amsterdam ont découvert que la résistance à l'hormonothérapie était un problème. Institut Oncode a fait une découverte surprenante.

Ils ont découvert qu'une classe inattendue de protéines, à savoir les protéines qui régulent normalement l'horloge circadienne, atténue les effets de la thérapie anti-hormonale. "Les cellules cancéreuses de la prostate n'ont plus de rythme circadien", a déclaré le Dr. Wilbert Zwartl'un des responsables de la recherche, dans une déclaration. "Mais ces protéines "horloge circadienne" acquièrent une fonction entièrement nouvelle dans les cellules tumorales lors de l'hormonothérapie : elles maintiennent ces cellules cancéreuses en vie, malgré le traitement. Cela n'a jamais été observé auparavant."

L'étude était basée sur des tissus provenant de 56 patients atteints de cancer de la prostate à haut risquequi avaient reçu une thérapie anti-hormonale pendant trois mois avant leur chirurgie. Après quoi, leurs tissus ont été examinés au niveau de l'ADN. "Nous avons remarqué que les gènes qui maintenaient les cellules tumorales en vie malgré le traitement étaient soudainement contrôlés par une protéine qui régule normalement l'horloge circadienne", a déclaré le chercheur. Simon Linderqui recevra son doctorat pour ses recherches dans cette étude.

Maintenant qu'ils ont découvert la voie d'évasion de la tumeur, les chercheurs vont travailler avec Oncode au développement de nouvelles stratégies pour bloquer ce processus, afin d'augmenter encore l'efficacité de la thérapie anti-hormonale contre le cancer de la prostate.

Toute notre attention

"Notre découverte nous a montré que nous devrons commencer à sortir des sentiers battus en matière de nouveaux médicaments pour traiter le cancer de la prostate et tester des médicaments qui affectent les protéines de l'horloge circadienne pour augmenter la sensibilité à l'hormonothérapie dans le cancer de la prostate", a déclaré Zwart. "Heureusement, il existe déjà plusieurs thérapies qui affectent les protéines circadiennes, et celles-ci peuvent être associées à des thérapies anti-hormonales. Cette piste, qui permet une forme de réadaptation des médicamentspourrait permettre d'économiser une décennie de recherche."

Cette découverte surprenante crée également de nouvelles opportunités, car on a constaté que l'inhibition de cette protéine circadienne augmentait encore la sensibilité aux traitements anti-hormonaux dans les cellules tumorales de la prostate en laboratoire ainsi que chez les souris.

Les résultats de cette étude pourraient amener à se demander si des perturbations de l'horloge circadienne de l'organisme pourraient augmenter le risque d'insensibilité à la thérapie dans le cancer de la prostate. "Il n'existe aucune preuve à l'appui de cette hypothèse", a déclaré l'oncologue médical André Bergman. "Le rythme circadien des cellules tumorales de la prostate n'est plus fonctionnel, et les protéines ont pris un rôle entièrement nouveau. Cette nouvelle voie d'évasion de la cellule tumorale retient désormais toute notre attention, et des recherches complémentaires montreront si l'inhibition de ce processus peut améliorer le traitement du cancer de la prostate", ajoute-t-il.

Résumé:
Dans le cancer de la prostate, les agents ciblant le récepteur des androgènes (AR) sont très efficaces à différents stades de la maladie. Cependant, la résistance au traitement est inévitable et on sait peu de choses sur la façon dont les cellules tumorales s'adaptent pour contourner la suppression des AR. Ici, nous avons réalisé des analyses multiomiques intégratives sur des tissus isolés avant et après 3 mois de monothérapie à l'enzalutamide ciblant le RA chez des patients atteints d'un cancer de la prostate à haut risque inscrits à un essai clinique néoadjuvant. Les analyses transcriptomiques ont démontré que l'inhibition de l'AR faisait évoluer les tumeurs vers un état pathologique de type neuroendocrine. De plus, le profilage épigénomique a révélé une reprogrammation massive, induite par l'enzalutamide, du facteur pionnier FOXA1 - des sites chromatiniens inactifs vers des éléments cis-régulateurs actifs qui dictent les signaux pro-survivants. Notamment, les sites FOXA1 induits par le traitement étaient enrichis en ARNTL, un composant de l'horloge circadienne. Les niveaux d'ARNTL après le traitement sont associés à un mauvais résultat, et le knock-out d'ARNTL réduit fortement la croissance des cellules cancéreuses de la prostate. Nos données mettent en évidence une remarquable plasticité cistromique de FOXA1 à la suite d'une thérapie ciblant les AR, et révèlent une dépendance acquise vis-à-vis du régulateur circadien ARNTL, une nouvelle cible thérapeutique potentielle.



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